Die Lipid-Nanopartikel-Technologie (LNP) ermöglicht zunehmend RNA-basierte Gentherapien, die potenziell zur Behandlung der meisten Krankheiten eingesetzt werden können. Darüber hinaus können diese LNP-RNA-Therapeutika innerhalb weniger Wochen entwickelt und hergestellt werden, sodass personalisierte Medikamente in einem Zeitrahmen produziert werden können, der für Menschen mit unheilbaren Krankheiten relevant ist. Hier konzentrieren wir uns auf die rationalen Designprinzipien, die es erfolgreich ermöglicht haben, dass LNP-Formulierungen mit kleiner interferierender RNA (siRNA) pathogene Gene in der Leber stilllegen und LNP-mRNA-Formulierungen therapeutische Proteine für Impfstoffe und Gentherapien exprimieren. Diese Prinzipien sind das Ergebnis von über 50 Jahren Forschung zu den physikalischen Eigenschaften und funktionellen Rollen von Lipiden in Membranen sowie der Erfahrungen, die bei der Entwicklung von LNP-Systemen für die Verabreichung von niedermolekularen Wirkstoffen gesammelt wurden. Es wird erwartet, dass diese rationalen Designprinzipien erfolgreich zur Realisierung der meisten Formen der Gentherapie beitragen werden.

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Cedric A. Brimacombe;Jayesh A. Kulkarni; et al.

Wichtige Überprüfung der Molekulartherapie macht es deutlich
Kationische Lipid-Nanopartikel sind extrem giftig und verursachen massive Blutgerinnsel...

Die Verwendung von Lipoplexen ist aufgrund erheblicher Einschränkungen für In-vivo-Anwendungen fast ausschließlich auf In-vitro-Anwendungen beschränkt. Die grundlegende Einschränkung ist die Toxizität. In der Natur gibt es keine dauerhaft positiv geladenen Lipide, die Doppelschichten bilden. Positiv geladene Lipidmoleküle können sich mit den negativ geladenen Lipiden in biologischen Membranen verbinden und Nicht-Doppelschicht-Strukturen bilden, die die Membranen zerstören47, was zu Zytotoxizität 104 und Immunaktivierung 105 (Aktivierung des Komplement- und Gerinnungssystems sowie Stimulierung von Zytokinen 104,106) führt. Dies führt zu einer schnellen Clearance durch das RES-System, Entzündungen und anderen Nebenwirkungen wie Thrombose, 107 Lymphopenie, Lebernekrose und einer überaktiven angeborenen Immunantwort. 108,109,110 Weitere Probleme im Zusammenhang mit Lipoplexen betreffen ihre Größe und Stabilität.
Lipoplex-Präparate können aufgrund von DNA-Kondensation und Lipoplex-Umstrukturierung heterogen sein, mit Partikeldurchmessern im Bereich von Nanometern bis Mikrometern. 111,112 Die resultierenden Komplexe sind in Größe und Morphologie variabel und weisen eine schlechte kolloidale Stabilität auf. 113,114,115 Schließlich führt die schnelle Clearance von Lipoplexen nach intravenöser Verabreichung116 zu einer kurzen Zirkulationszeit und einer geringen systemischen Bioverfügbarkeit der eingekapselten Nukleinsäure-Nutzlast.

https://x.com/denisrancourt/status/1977782900654317679

Molecular Therapy Methods & Clinical Development

Rational design of lipid nanoparticles for enabling gene therapies

2025